韓健老師是成績卓著的行業前輩。這并不妨礙當意見相左時，我們可以發出不一樣的聲音。前幾天，朋友圈被韓老師的《兩篇捅破“精準醫療”泡沫的重要文章》文章刷屏了。就這篇文章，我們有不同的看法，值得和韓老師及同行們探討一下。

這篇文章引用了兩篇重量級的評論作為支撐，一篇來自Nature評論，另一篇來自New England Journal of Medicine短文。結論是“現有精準醫療不夠理想”，國內行業“泡沫已經形成”。

所引用的那篇Nature評論，細細一讀，其用主論據是有嚴重問題的。該文說“NCI-MATCH ...pair 2% of patients with a targeted therapy”。所以結論是“精準策略沒有給大多數腫瘤病人帶來好處”。

這里有必要先詳細介紹一下NCI-MATCH項目。其全稱是National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice，是由美國國家癌癥研究所（NCI）所主持的一個史上最大精準醫療臨床試驗。在試驗設計上，每一組試驗招募一種特定基因變異或過度表達的志愿者，而不論腫瘤的起源，并提供相應的靶向藥。這是個籃子試驗的設計，也是異病同治的思路。傳統的癌癥診治是根據癌變組織和病理進行分類，但這種分類對治療的指導意義以及藥物的適用人群都有限。例如同樣是肺癌，因為分子分型不同，治療藥物也隨之不同。而新的基因組學知識發現可以按分子機理劃分腫瘤，這樣對靶向療法的使用可能有更大的指導作用。比如神藥Keytruda針對的是“PD-L1高表達”，不僅在去年幫九十多歲的美國前總統卡特治愈了腦部黑色素瘤，而且也被用于非小細胞肺癌的一線治療（下文還會提到）。當然在實際應用中情況會更復雜，每一次拓展到新癌種都需要規?；脑囼?，這也是NCI要主持這個臨床試驗的原因。志愿者需要是晚期實體瘤或者淋巴瘤的成年患者，并且標準治療已經不再有效或者從未有效過。這里的標準治療指當前最好的治療方式，含傳統意義上的靶向治療。請注意，這是一個非常強的過濾條件。

NCI-MATCH自15年8月開始招募首批795名志愿者，預先設計了10種基因變異和對應的靶向治療方案可供選擇。最終，經過層層篩選，9%（試驗開始先預估值是10%）的志愿者的基因突變可以匹配10種試驗組的治療方案之一。但因為某些病人不滿足各種治療條件，比如已經開始了別的治療，或者病情惡化甚至死亡，最終只有2.5%進入了最終的試驗，并取得了不錯的進展。這也是原文中“2%”的由來。從科學性上來說，9%是一個更客觀更有實際指導意義的數值?？紤]到這個方案設計的特殊性，在強過濾條件下，這里9%已經很高了。當然，“從2.5%”到“9%”還有很多工作可以做，譬如加強和相關醫生和病人的溝通，減少試驗所需時間等。但試想，當這些異病同治的思路成為治療標準時，醫生就可以在第一時間給病人實施救治。而且，在標準治療方案中，已經包含了精準醫療的應用。而原文根本沒有提NCI-MATCH項目設計上的特殊性，可見原文作者并不懂這個項目的實際意義。

事實上，根據首期試驗的成效分析，NCI-MATCH項目組認為基于腫瘤遺傳特性的治療試驗在美國全國推行的方案是可行的；并將16年5月起的新一期招募規模增加到5000人，由10個試驗組增加到24個，研究人員也由此推算出突變匹配率將會升高至23%。試想，在標準治療方案無效的癌癥病人中，23%重獲生存希望，這是個多么大的進步。更不用說，已經有大量病人受益于在標準治療方案中精準醫療的應用。還值得指出的是，這次試驗選用的是Thermo Fisher公司的Oncomine Cancer Panel作為檢測平臺，可以檢測143個基因上的4000多個基因變異。因此開放更多試驗組的可能性還是存在的。另外，首期的試驗也存在一些非科學層面的問題導致了匹配率下降，這在今后的試驗工作中期待有所改進。

到此，我們不如直接回答，究竟有多少癌癥病人受益于精準醫療呢？

根據 Dana-Farber 癌癥中心的數字，19%的病人在基因檢測后可以直接配給FDA已獲批的靶向藥，還有54%的病人可以配給正在醫療試驗中的藥。而根據Foundation Medicine公司在2012-15年對近7000名非小細胞肺癌患者的研究發現，71%的病人身上可以找到NCCN指南所包含的某個基因變異及對應的靶向治療方案（Suh et al, Oncologist. 2016 Jun;21(6):684-91）。目前獲批的腫瘤靶向藥雖然只有幾十個，但每個藥都可以明顯改善癌癥病人的生存質量和生存時間。

原文還有另外的概念理解錯誤問題，這里就不展開了。第二篇來自New England Journal of Medicine的文章沒有讀，也不發表觀點了。

精準醫療是一種方法論。其精髓是對于不同的人，因為個體固有屬性的不同，需要在治療上區別的對待。這里的個體屬性主要指各種組學，例如基因組、免疫組、蛋白組、微生物組等等，但其實還可以拓展到影像、病理等。治療上的區別，包括不同的藥、不同的組合、不同的劑量等。所以精準醫療分成兩部分，鑒別屬性，即精準診斷；區別管理，即精準治療。兩部分相輔相成。

以肺癌為例，參照NCCN指南，非小細胞肺癌一線治療方案將會是：

可見，神藥Keytruda雖神，它并不適用于所有肺癌患者。這個方案是精準醫療的完美體現。而這里的每一次分型，都離不開基因檢測技術。肺癌是第一大癌腫，也是目前基因組學研究最多的癌種之一。

所以，現有精準醫療并沒有韓老師所描述的那么不理想，相反，成績和進步是巨大的。剛提到的肺癌治療上的進步就是個好例子。精準醫療先把人群進行了最好的細分，讓每個人都盡量獲取了最佳的治療方案，讓整個癌癥人群的生存質量都得到提高。除了肺癌，血液病、腸癌都發生著類似的故事。除了癌癥，精準醫療概念也逐漸延伸到糖尿病、心血管等各種慢病上。

那么行業泡沫是否已經形成了呢？韓老師提到，國內現在至少有200多家涉及“精準醫療”的公司。其實，用“精準醫療”給自己貼金的公司，光上海就不止200家。那么，公司多是否就意味著泡沫的形成呢？不是的。目前國內的幾家領頭羊，幾年累計檢測過的病人每家都勉強以萬例計。而在美國，Foundation Medcine現在一個季度就可以做一萬多例了?？紤]到全國一年新增430萬癌癥病人，包括70萬肺癌患者，依此估算，目前所有公司加起來的市場占有率的總和，還是極低的，甚至可以說，行業還處于教育市場階段——決策者、投資者、公司從業人員、醫生和患者都需要教育。我們認為，理想狀況下，即測序成本要低、檢測準確率要高，所有癌癥病人都要在給治療方案前先做基因檢測。若干年后，對于癌癥病人，如果沒有基因檢測就給治療方案，會像現在不測基礎體溫就直接配藥一樣荒謬。當然，這里基因檢測分很多類型，可大可小，甚至不限制于基因組學層面。

當然，發展中的問題的確是存在的，我們也討論一下。目前，國內企業在技術和商業模式上的同質性太高。而且過于集中在診斷行業，特別是腫瘤的分型上。雖然這也得益于癌癥基因組學近幾年高速的發展，但另一方面，包括心血管疾病在內的各種慢病及其他各個領域也需要精準醫療的及早參與。而治療的市場規模高于診斷一個數量級，雖然創新藥物研發的門檻也相應高很多了。最后，后進企業在技術能力和產品質量標準上差很多，可能會做壞了行業名聲而連累先進企業。所以相關職責部門也需要做好質量監管，不要到出事了才做一刀切。

對于全行業來說，今后幾年，只要作為中流砥柱的十來家到幾十家公司能撐住局面，泡沫就不會出現。中國的國情允許有地方割據，但小打小鬧的后進公司逐漸會被市場淘汰或大公司消化。這遠不同于世紀之交時的互聯網泡沫，領跑的公司大面積垮了。而民間資本作為推動精準醫療前進的重大力量，今后應多考慮投資發展差異化產品的公司，多考慮底蘊豐厚的行業中堅力量，多考慮發展干預手段和治療項目的公司。

但這些都是行業中商業模式的問題，而不是精準醫療本身的問題。

精準醫療這兩年非?；?，冷靜反思一下行業，是非常有必要的。韓老師也說了，“這篇文章的目的也是希望能使大家更冷靜地思考精準醫療的一些問題”。精準醫療是一種方法論，行業在執行上有些偏差是不爭的事實，我們從業人員內部先要提高對精準醫療的理解。而大眾包括部分投資者在內對于精準醫療的理解力是有限的。一句話把精準醫療說成是泡沫，只會誤導大眾，把行業中真正做事的企業拖累，最終受害的還是大眾。

精準醫療有著光明的前途，我們既然看到了持續的進步，就更應堅定不移的前行。謝謝韓老師掀起這樣的討論。