脂蛋白（Lipoproteins）類型與作用機理
（心血管疾病研究、細胞標志物、疾病標志物、脂質運輸載體、“好”膽固醇、“壞”膽固醇）
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專題關鍵詞：
HDL 高密度脂蛋白；LDL 低密度脂蛋白；DiI 紅色熒光標記脂蛋白DiI-LDL；Receptor-mediated endocytosis 受體介導的內吞作用；Cholesterol 膽固醇；Cholesteryl ester (CE) 膽固醇酯；Triglyceride (TG) 甘油三酯；Cardiovascular diseases 心血管疾??；Atherosclerosis (AS) 動脈粥樣硬化；Macrophages 巨噬細胞；Scavenger receptor 清道夫受體；
背景介紹：
脂質（Lipids）是一組有機化合物，包含脂肪酸（及衍生物）、類固醇、蠟和許多天然油，溶解于有機溶劑，不溶于水。血漿內脂質包含甘油三醇、脂肪酸、脂溶性維生素和類固醇，都需要通過載體蛋白來運輸。血清白蛋白把脂肪從脂肪組織運到心臟、肌肉和肝組織。視黃醇結合蛋白（RBP）運輸維生素A。類固醇通過類固醇載體蛋白運到靶向細胞。
脂蛋白（Lipoproteins）是由脂質和蛋白構成的生化集合分子，脂質或其衍生物可能以共價或非共價結合的方式連接到蛋白上。血漿中脂蛋白運輸體內大多數的脂質，包括甘油三酯、磷酸酯和膽固醇。脂蛋白構成了各種類型的酶、結構蛋白、轉運體、粘附素、抗原和毒素。比如，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL），轉運血液中脂肪；葉綠體和線粒體中的跨膜蛋白；細菌脂蛋白。這些脂蛋白顆粒的功能就是通過血液循環系統實現膽固醇和脂肪的全身運輸。
脂蛋白（Lipoproteins）的通用結構包括【見圖1】：①核心（core）結構：由甘油三酯和/或膽固醇酯構成的一粒微滴（droplet）；②表面單層（surface monolayer）：包含磷脂、游離膽固醇（也稱為未酯化膽固醇）；③特定蛋白（載脂蛋白，比如：低密度脂蛋白中的Apo B-100）。
? 天然脂蛋白類型：
脂蛋白（Lipoproteins）是血脂在血液中存在、轉運及代謝的形式。血清脂蛋白通過超高速離心，并且根據密度大小差異，將脂蛋白分為乳糜微粒（Chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、以及極低密度脂蛋白的代謝中間產物-中間密度脂蛋白（IDL）。這些脂蛋白之間蛋白到脂質的含量不同，特別是在載脂蛋白（apoproteins）和脂質含量不同【見總表1】。
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表1 血漿脂蛋白特性 |
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脂蛋白 |
主要核心脂質 |
載脂蛋白 |
脂質運輸機理 |
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CM |
飲食來源甘油三酯 |
B-48，C，E |
脂蛋白脂肪酶（LPL）水解 |
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CM remnant |
飲食來源膽固醇酯 |
B-48，E |
肝臟中受體接到的內吞作用 |
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VLDL |
內源性甘油三酯 |
B-100，C，E |
脂蛋白脂肪酶（LPL）水解 |
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IDL |
內源性膽固醇酯 |
B-100，E |
肝臟受體介導的內吞并轉化為LDL |
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LDL |
內源性膽固醇酯 |
B-100 |
肝臟和其他組織受體介導的內吞 |
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HDL |
內源性膽固醇酯 |
A |
膽固醇轉運到IDL和LDL |
以下介紹幾種主要脂蛋白的生理活性，
1、乳糜微粒（Chylomicron，CM）
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特點： |
顆粒直徑最大，密度最低（因高脂質/蛋白比）、含最高質量比的甘油三酯（TG）。 |
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組分： |
脂蛋白顆粒包含甘油三酯（85-92%）、磷脂（6-12%）、膽固醇（1-3%）、和蛋白（1-2%）。 |
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用途： |
將飲食內的脂質從小腸轉運到身體其他部分。 |
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方式： |
包含磷脂和蛋白位于表面，直接與水接觸的親水表面。親脂分子位于內層。初生乳糜顆粒的首要載脂蛋白是apo B-48，apo A-I，apo A-II和apo A-IV。循環過程中，初生乳糜顆粒吸收血漿HDL中的apo-C和apo-E，交換掉磷脂。Apo-cII對于脂蛋白脂肪酶（LPL）的激活是必不可少的。乳糜顆粒結合到脂肪和肌肉組織上的膜結合LPLs，在那里甘油三酯被水解為脂肪酸。脂肪酸被轉運到脂肪細胞，然后再次被合成甘油三酯并儲存起來。而肌肉細胞中，脂肪酸被氧化作為能量源。由于組織吸收脂肪酸，乳糜顆粒逐漸縮減直至轉化成膽固醇富集的殘粒（remnant）。隨著乳糜顆?？s減，大量的磷脂和載脂蛋白A-C轉運到HDL上。Apo-C蛋白在乳糜顆粒和HDL之間來回循環。無apo-A和apo-C的殘粒（remnant）不會與毛細管內的LPLs結合，可被肝臟快速清除掉。 |
2、極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein，VLDL）
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特點： |
密度<1.006 g/ml，直徑30-80nm，含第二高質量比的甘油三酯（TG）。 |
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組分： |
包含5-12%蛋白、50-55%甘油三酯、18-20%磷脂、12-15%膽固醇酯和8-10%膽固醇 |
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用途： |
運輸脂肪酸和膽固醇到身體其他地方 |
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方式： |
肝臟合成脂肪酸和膽固醇，并包裝到VLDLs中，以胞吐方式釋放進入血液循環。初生VLDL攝取HDL上的apo C、E，結合到位于脂肪細胞和肌肉組織上的膜結合的脂蛋白脂肪酶（LPLs），在那里甘油三酯水解為游離脂肪酸。脂肪酸被轉運到脂肪細胞，然后再次被合成甘油三酯并儲存起來。而肌肉細胞中，脂肪酸被氧化作為能量源。隨著組織不斷吸收脂肪酸和甘油單酯，VLDLs連續性萎縮形成中間代謝產物-中間密度脂蛋白IDLs。隨著VLDLs萎縮，大量的磷脂和載脂蛋白A-C轉回到HDL上。IDLs與肝臟細胞上的受體結合，在那里以類似于乳糜顆粒的方式被吸收，或者被LPLs進一步分解代謝，最終失去apo-E而形成LDLs。 |
3、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）
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特點： |
密度為1.019-1.063 g/ml，大蛋白Mw=500kDa，直徑25.8nm，含最高質量比的膽固醇酯（CE）。 |
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組分： |
約20-25%蛋白和75-80%脂質構成，其中脂質部分由9%游離膽固醇、62%膽固醇酯、20-24%磷脂和5%甘油三酯組成。 |
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用途： |
血漿中主要的膽固醇和膽固醇酯轉運體，身體中大部分組織的膽固醇來源。 |
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疾病 |
LDLs水平與冠心病的發病率呈正比；LDL常被稱為‘壞’膽固醇（bad cholesterol）。高水平的LDLs與血管動脈粥樣硬化斑塊（atherosclerotic plaques）形成有直接關系，這一病變阻擋血管，從而引起心臟病和中風。 家族性高膽固醇血癥（Familial hypercholesterolemia）是由于缺陷性LDL受體引起的遺傳性疾病。這一缺陷導致LDLs水平提高。 |
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方式： |
LDLs與靶向細胞質膜上的受體LDLR特異性結合。LDL受體是一種糖蛋白，含有一帶負電荷殘基的結構域。通過靜電吸引的方式與apo-B100上正電荷的精氨酸和賴氨酸殘基結合。Apo-B100是LDL上專有的一載脂蛋白。LDL受體遷移到質膜上內吞發生的特定區域，即有被小窩（coated pits）。一旦LDL與受體結合后，網格蛋白促進內吞作用。一旦網格蛋白小泡（vesicle）進入細胞，網格蛋白即可從內體小泡上解離下來。ATP依賴的質子泵降低小泡內環境pH（~5），引起LDL與受體解離。受體重新循環到細胞表面。之后小泡與溶酶體融合，從而將脂蛋白降解為主要成分，脂肪酸，甘油，膽固醇和氨基酸。膽固醇插入胞內膽固醇池，用作膜或類固醇合成。 肝臟也以相同的內吞機制來吸收LDLs。約75%的LDLs被肝臟所吸收并加以利用?！緢D2 LDL受體介導的LDL內吞作用】 |
4、 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）
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特點： |
密度最大（1.063-1.21 g/ml） |
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組分： |
HDL2：蛋白（35-40%）、磷脂（30-40%)、游離膽固醇（4-6%）、膽固醇酯（15-20%）、甘油三酯（3-6%）； HDL3：蛋白（45-55%）、磷脂（25-35%）、游離膽固醇（1-3%）、膽固醇酯（8-15%）、甘油三酯（3-6%）； |
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用途： |
主要功能是清除多余的膽固醇并將多余膽固醇運到肝臟，從而被膽酸鹽代謝掉。這一功能暗示了血漿HDLs水平與心臟病發病率的相反關系。HDLs通常稱為‘好’膽固醇（good cholesterol），因其是將血漿中的膽固醇運回肝臟。 |
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功能 |
1）將載脂蛋白轉運到其他脂蛋白上；2）從其他脂蛋白中吸收脂質；3）從細胞膜中吸收膽固醇；4）通過LCAT反應將膽固醇轉化為膽固醇酯；4）通過CETP將膽固醇酯轉運到其他脂蛋白上。這些其他的脂蛋白也將膽固醇酯轉運回肝臟； |
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方式： |
肝臟和小腸細胞分泌HDLs。初生HDLs呈圓盤狀（disk-shaped），當吸收細胞膜上的游離膽固醇和其他脂蛋白中的甘油三酯后變為球狀（spherical）。HDL含一些酶，有的能酯化膽固醇，有的能運輸膽固醇酯。卵磷脂膽固醇?；D移酶（Lechithin-cholesterol transferase，LCAT）一種伴隨HDL循環的外周酶。LCAT催化磷脂上的脂肪酸長鏈轉運到膽固醇上，從而形成膽固醇酯。膽固醇酯是HDL的核心脂質組成成分。LCAT進而促進過量膽固醇的保存和運輸。Apo A-I激活LCAT。之后，脂蛋白間在膽固醇酯轉移蛋白（CETP）的介導下進行膽固醇酯的交換，CETP是參與HDL循環的另一外周蛋白。CETP促進膽固醇酯從HDL到LDL、IDL和VLDL的凈轉運，以替換甘油三酯。這一過程也使得VLDLs和IDLs轉化為LDLs。HDLs攝取apo-E后大小提高，其與肝臟上的HDL受體的結合能力也得以提高。HDL進而被肝臟吸收和分解代謝掉。 |
? 修飾化脂蛋白（氧化修飾，乙?；揎棧?/span>
1、LDL氧化修飾的形成方式
LDL氧化修飾的方式有很多種，常見的有：1）細胞介導的LDL氧化修飾，又稱為生物氧化修飾的LDL。如內皮細胞，巨噬細胞，單核細胞都具有此功能；2）過度金屬離子Ca2+、Fe2+等，在體外適宜條件下與LDL孵育一段時間后，也能使LDL發生氧化變構。因是利用化學物質氧化LDL，故稱為化學氧化修飾的LDL。3）還有其他形式的氧化修飾，包括物理方法如紫外線、鈷60對LDL進行氧化修飾，或過氧化物酶催化LDL轉變成Ox-LDL。
2、 LDL氧化修飾的過程
LDL的氧化可人為劃分為三個階段。最初為遲滯階段，消耗內源性抗氧化劑（VitE）；增殖階段，PUFAs快速氧化為脂質氫過氧化物；分解階段，脂質氫過氧化物轉變為反應性的醛。這些醛包括丙二醛（MDA）、4-羥烯酸（4-HNE）等，并可以和ApoB發生共價結合（主要和ApoB的賴氨酸殘基結合），形成新的抗原決定簇。Ox-LDL喪失與天然LDL受體結合的能力，被清道夫受體所識別。
3、氧化修飾后LDL理化的生物學特性
Ox-LDL不同于天然LDL。Ox-LDL內維生素E含量下降，游離氨基減少，瓊脂糖電泳速率增快。LDL中所含的大量卵磷脂轉變為溶血卵磷脂。氧化修飾程度低時，ApoB以分解為主。修飾程度高時，降解的ApoB又可重新聚合成大分子。氧化LDL還具有一系列生物學毒性作用。氧化修飾后的LDL不能經LDL受體代謝，由清道夫受體識別、結合、內吞飲入細胞并喪失正常的膽固醇代謝途徑，引起細胞內脂質沉積，泡沫樣變。
4、氧化修飾LDL和其它修飾LDL的區別和聯系
氧化的LDL（Oxidized LDL，Ox-LDL）是修飾LDL中的一種，還包括乙?；疞DL、以及丙二醛（MDA）、4-羥烯酸（4-HNE）直接結合的LDL，這些未經氧化修飾，僅僅是經一般化學修飾的LDL稱為衍化LDL。兩者都可被清道夫受體識別，誘導泡沫細胞的形成。
但兩者之間也有些差異，主要表現在：1）細胞生理功能方面，Ox-LDL可誘發細胞毒性作用，影響花生四烯酸代謝，抑制膽固醇酯化作用等，但衍化LDL無上述效應；2）Ox-LDL消耗LDL內源性抗氧化物質，使LDL上的維生素E含量下降，而MDA-LDL無上述效應；3）Ox-LDL涉及脂質過氧化反應，LDL中的PUFAs被氧化。MDA對LDL修飾，是直接和ApoB-100結合成希夫氏堿，脂質過氧化反應輕微；4）LDL的氧化修飾中，在氧化程度低時，ApoB降解；在氧化程度高時，ApoB又可發生再聚合。MDA-LDL的修飾中，ApoB無降解、聚合發生；5）Ox-LDL的熒光峰波長為430nm，而MDA-LDL的熒光峰波長為460nm。
5、修飾脂蛋白（氧化，乙?；┑那宓婪蛲緩?/span>
天然脂蛋白如LDL，由LDL受體識別。LDL和LDL受體結合后，內吞入細胞，與溶酶體結合。在溶酶體酶的作用下，蛋白質降解為氨基酸，膽固醇酯水解為游離膽固醇和脂肪酸。此受體受到細胞內膽固醇含量的下降調節，當細胞內膽固醇的含量增多時，LDL受體的量便會減少。因此，天然LDL經這一途徑代謝，不會引起膽固醇酯在細胞內堆積。
修飾化脂蛋白如Ox-LDL不被LDL受體識別，通過另一途徑-清道夫受體途徑代謝。清道夫受體主要參與修飾LDL的代謝，沒有下降調節的特點，不受細胞內膽固醇含量的應答。通過此途徑，修飾LDL被攝取和降解的速度都比正常LDL快。因此，LDL這一代謝途徑直接參與疾病如動脈粥樣硬化中泡沫細胞的形成。
圖3、不同清道夫受體識別Ox-LDL的作用機制。描述：Multiple types of scavenger receptors have been identified to recognize and interact with different forms of OxLDL. The major scavenger receptors responsible for OxLDL uptake by macrophages (MF) are: class A scavenger receptors SRAI/II and class B scavenger receptor CD36. OxLDL immune complexes OxLDL are recognized and metabolized via Fcγ receptors. OxLDL, particularly MM-LDL may also be recognized by TLR-4 receptors. Each of these receptors recognizes a different component of the OxLDL particle with SRAI/II receptors recognizing modification of the Apo B protein, CD36 recognizing oxidized phospholipids, and TLR-4 recognizing oxidized cholesteryl esters. The major OxLDL uptake pathway in endothelial cells (ECs) is LOX-1 receptor that also recognizes Apo B modifications. ECs also express CD36 and other types of scavenger receptors. Scavenger receptors are also expressed in other cell types, including smooth muscle cells and platelets.
文獻來源：Levitan I, et al. Oxidized LDL: diversity, patterns of recognition, and pathophysiology. Antioxid Redox Signal. 2010 Jul 1;13(1):39-75.
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? 天然脂蛋白（HDL、LDL、VLDL）產品
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貨號 |
產品名稱 |
規格 |
價格（元） |
貨期 |
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MP6001-2MG |
Human HDL 人源高密度脂蛋白 |
2mg |
2000 |
2-3天 |
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MP6005-2MG |
Human VLDL 人極低密度脂蛋白 |
2mg |
2000 |
2-3天 |
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MP6006-2MG |
Human LDL 人源低密度脂蛋白 |
2mg |
1750 |
2-3天 |
? 氧化修飾脂蛋白產品
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貨號 |
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規格 |
價格（元） |
貨期 |
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MP6004-2MG |
Human Ox-HDL 人源氧化高密度脂蛋白 |
2mg |
2800 |
咨詢 |
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MP6003-2MG |
Human Ac-HDL 人源乙?；呙芏戎鞍?/span> |
2mg |
2800 |
咨詢 |
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MP6009-2MG |
Human Ox-LDL 人源氧化低密度脂蛋白 |
2mg |
2000 |
2-3天 |
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MP6009-10MG |
Human Ox-LDL 人源氧化低密度脂蛋白 |
5×2mg |
9000 |
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MP6010-2MG |
Human High Ox-LDL 人源高氧化程度低密度脂蛋白 |
2mg |
2100 |
2-3天 |
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MP6012-2MG |
Human Ac-LDL人源乙?；兔芏戎鞍?/span> |
2mg |
2000 |
2-3天 |
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MP6012-10MG |
Human Ac-LDL人源乙?；兔芏戎鞍?/span> |
5×2mg |
9400 |
2-3天 |
? 熒光標記脂蛋白產品
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貨號 |
產品名稱 |
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價格（元） |
貨期 |
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MP6002-5mg |
Human DiI-HDL 紅色熒光標記人源高密度脂蛋白 |
10×500ug |
19880 |
2-3天 |
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MP6007-500UG |
Human DiI-LDL 紅色熒光標記人源低密度脂蛋白 |
500μg |
2480 |
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10×500μg |
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Human DiI-Ox-LDL 紅色熒光氧化型低密度脂蛋白 |
500μg |
2480 |
2-3天 |
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Human DiI-Ac-LDL 紅色熒光乙酰低密度脂蛋白 |
500μg |
2480 |
2-3天 |
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Human DiO-Ac-LDL 綠色熒光乙酰低密度脂蛋白 |
10×500μg |
24000 |
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— —Written/Edited by V. Shallan【版權歸MKBio懋康所有】
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